Dépôt des dossiers des médicaments
A. Demande d’Autorisation de Mise sur le Marché:
1. Le dossier initial
Comprend :
- la copie de la demande d’AMM déposée à la division de la pharmacie avec le cachet du bureau d’ordre et comportant l’accusé de reception de la Division de la Pharmacie;
- la copie de la fiche signalétique;
- la documentation chimique, pharmaceutique et biologique;
- le rapport de l’expert sur la documentation chimique, pharmaceutique et biologique;
- les parties séparées pour les produits destinés à l’importation à savoir:
- le contrôle du produit fini et la composition unitaire présentés dans un classeur;
- le Certificat de Conformité à la Pharmacopée Européenne (CEP) ,s’il y a lieu, et le Drug Master File (DMF) présentés dans un classeur;
- les documents de la validation analytique.
Pour les nouvelles molécules, les nouvelles associations et les produits biologiques similaires, le dossier initial comporte également:
- la documentation toxicologique et pharmacologique;
- la documentation clinique;
- la documentation virologique pour les produits biologiques et les produits issus de la biotechnologie;
- les rapports des experts pour chacune des documentations.
Recevabilité d’un dossier de demande d’AMM .
Tous les documents remis au LNCM doivent être correctement reliés, paginés et comportant un sommaire.
Les rapports des experts doivent être signés, datés et comporter le curriculum vitae.
2. Les validations:
Pour les médicaments importés, les documents relatifs aux validations analytiques et au procédé de fabrication doivent figurer dans le dossier technique initial.
Pour les produits fabriqués localement, les documents relatifs aux validations analytiques et au procédé de fabrication doivent être déposés par les laboratoires pharmaceutiques (suite à des rendez-vous pris auprès du pharmacien responsable de la réception) une fois le dossier technique initial complété dans le délai exigé par la circulaire 49.
Recevabilité des documents de validation
Si la spécialité pharmaceutique benéficie d’une dérogation d’importation, les laboratoires pharmaceutiques sont tenus de déposer:
- L’attestation de dérogation d’importation délivrée par la Division de la Pharmacie,
- Les éléments relatifs aux validations analytiques et validation du procédé de fabrication exigés dans le cas d’une spécialité pharmaceutique déstinée à l’importation;
- La lettre d’engagement du pharmacien responsable à déposer les documents relatifs aux validations du procédé de fabrication locale et analytique ainsi que les échantillons pour analyse en précisant la date prévue de dépôt.
B. Demande de réactualisation d’Autorisation de Mise sur le Marché
- Renouvellement quinquennal:
Pour le renouvellement quinquennal de l’AMM, les laboratoires pharmaceutiques sont tenus de déposer les éléments suivants:
- la copie de la demande de mise à jour qui a été déposée à la Division de la Pharmacie comportant l’accusé de reception de la Division de la Pharmacie et le cachet du bureau d’ordre;
- la copie de l’AMM en vigueur;
- la copie de la fiche signalétique;
- la documentation chimique, pharmaceutique et biologique complète et actualisée;
- la documentation clinique en cas de nouvelles indications thérapeutiques.
- Les mises à jour de la documentation chimique pharmaceutique et biologique (DCP) touchant l’AMM:
- Produit dont l’AMM en vigueur n’excède pas 3 ans
Les laboratoires pharmaceutiques sont tenus de déposer:
a), b) et c) mentionnés dans la partie 1-Renouvellement quinquennal ;
- d) la partie concernée par la mise à jour (variation);
- e) la déclaration sur l’honneur du pharmacien responsable attestant que la DCP n’a subit aucune variation.
- Produit dont l’AMM en vigueur excède 3 ans
Les laboratoires pharmaceutiques sont tenus de déposer:
a), b), c) et d) mentionnés dans la partie 1-Renouvellement quinquennal ;
- Les mises à jour de la documentation chimique pharmaceutique et biologique ne touchant pas l’AMM:
Les laboratoires pharmaceutiques sont tenus de procéder à une réactualisation du dossier pharmaceutique et d’informer le LNCM, même si la réactualisation ne touche pas l’AMM, exemple dans les cas suivants: changement du fabricant du principe actif, du procédé de fabrication, de la taille du lot, du site de fabrication...
Les éléments à déposer:
- la demande de mise à jour comportant le cachet du bureau d’ordre;
- la copie de l’AMM en vigueur;
- la partie concernée par la variation.
Les dossiers de demande de mise à jour doivent répondre aux exigences des lignes directrices concernant les différents types de variations.
S’il est jugé nécessaire, le LNCM peut demander des échantillons des spécialités faisant l’objet d’une demande de réactualisation en quantité suffisante pour effectuer les contrôles analytiques.
Le LNCM doit être informé des médicaments transférés à d’autres laboratoires. Si le transfert est accompagné d’un changement du site de production, les données complètes sur les validations du procédé de fabrication et analytique sur le nouveau site doivent être déposés au LNCM. Idem pour un changement de site de production en cas de sous traitance.
Recevabilité des dossiers de demande de réactualisation et de mise a jour
C. Précisions:
1- Le DMF
Tout dossier de demande d’AMM ou de réactualisation quinquennale doit obligatoirement être accompagné du CEP (s’il y a lieu) et du DMF de(s) la substance(s) active(s).
- Le DMF doit comporter les données scientifiques suivantes:
- le nom du fabricant et l’adresse du ou des sites de fabrication;
- la nomenclature du principe actif;
- la description;
- le résumé de la synthèse avec les solvants, catalyseurs et réactifs utilisés;
- le développement chimique;
- les spécifications et les méthodes de contrôle du principe actif;
- le profil des impuretés de synthèse et de dégradation et leurs méthodes de détection;
- les solvants résiduels et leurs méthodes d’analyse;
- les bulletins d’analyse des lots;
- l’étude de stabilité en temps réel et accéléré en précisant la nature du conditionnement primaire;
- l’engagement du fabricant à informer le laboratoire pharmaceutique de tout changement pouvant affecter le principe actif et qui peut se répercuter sur la qualité du produit fini .
L’engagement du fournisseur n’est accepté que s’il est accompagné d’une attestation du fabricant (dûment signée par le fabricant) dans laquelle il s’engage vis à vis du fournisseur. Les laboratoires pharmaceutiques sont tenus de transmettre l’identité de tous les intermédiaires de la chaine d’approvisionnement en matière première active.
- La partie du développement chimique doit comporter:
- la mise en évidence de la structure chimique (UV, IR, RMN...) avec tous les résultats obtenus: spectres...ainsi que leurs interprétations;
- les caractéres physico-chimiques (aspect, odeur, solubilité, point de fusion, pH, granulométrie...)
- l’isomérie;
- le polymorphisme: si la nature d’une forme cristalline ou amorphe impose certaines restrictions quant à son utilisation dans des préparations, la nature de la forme cristalline ou amorphe spécifiquement considérée est identifiée, sa morphologie est convenablement contrôlée et son identité est indiquée .
NB/ Les données scientifiques peuvent remplacer le DMF à condition qu’elles comportent toutes les informations citées au niveau des 2 premiers paragraphes (partie C/ 1-).
- Les méthodes de recherche des impuretés et des solvants résiduels non pharmacopées doivent être validées avec tous les résultats obtenus: chromatogrammes, aire sous la courbe ...;
- Si une impureté n’est pas mentionnée dans la monographie du principe actif décrite à la pharmacopée en vigueur, les normes de cette impureté doivent être établies selon les lignes directrices de l’ICH pour le principe actif;
- Les méthodes de contrôle du principe actif doivent être validées (quand le principe actif n’est pas décrit dans une pharmacopée) avec tous les résultats obtenus: chromatogrammes... ;
- L’étude de stabilité du principe actif selon les conditions ICH doit être faite sur au moins 2 lots industriels (sauf justificatifs) et les résultats doivent être présentés au niveau du dossier jusqu’à la date présumée de validité;
- Dans le cas ou le principe actif provient de plusieurs fabricants de principe actif, le laboratoire pharmaceutique doit fournir :
- l’étude de stabilité du principe actif en temps réel et en accéléré selon les conditions ICH pour chaque fabricant de principe actif ;
- l’étude de stabilité du produit fini avec chaque origine de matière première active.
Sauf justificatifs en tenant compte des exigences du guideline concernant les différents types de variations.
- Pour le changement de fabricant du principe actif 3 cas sont à préciser :
1er cas/ Remplacement ou ajout de sites de fabricant de substance active avec un même procédé de fabrication.
La documentation à fournir:
Une demande de modification qui doit énoncer clairement les sites « actuels autorisés » et « proposés ». Cette demande doit préciser en clair que le procédé de fabrication n’a subit aucun changement.
2ème cas/ Remplacement ou ajout de sites de fabricant de substance active avec un changement au niveau du procédé de fabrication.
Se référer au 3ème cas/ Ajout d’un nouveau fabricant de principe actif.
3ème cas/ Ajout d’un nouveau fabricant :
La documentation à fournir:
- le DMF du nouveau fabricant et le CEP si le nouveau fabricant dispose d’un CEP.
- la validation du procédé de fabrication du produit fini avec la nouvelle origine du principe actif (circulaire 49).
- les résultats des études de stabilité du produit fini fabriqué avec la nouvelle origine du principe actif (3 mois de stabilité en temps réel et en accéléré avec un engagement à fournir les résultats des études de stabilité jusqu’à la date présumée de validité).
- la demande de modification doit énoncer clairement les fabricants « actuels autorisés » et « proposés ».
- les données comparatives du profil de dissolution du produit fini fabriqué avec l’ancienne origine et la nouvelle origine du principe actif pour les formes pharmaceutiques solides.
- un échantillon de la substance active du nouveau fabricant ainsi que les échantillons du produit fini fabriqués avec cette substance active doivent être déposés au LNCM.
- Les périodes de validité et de recontrôle sont à préciser clairement au niveau des rapports de stabilité.
- Pour les médicaments, qu’ils soient importés ou fabriqués localement, la période de recontrôle des substances actives est acceptée à condition de présenter la procédure de recontrôle complète y compris le test des substances de dégradation, selon la pharmacopée en vigueur et le DMF. Dans le cas contraire, la période de recontrôle est considérée comme période de validité et dans ce cas le pharmacien responsable doit s’engager à ne pas utiliser la substance active au-delà de la période de recontrôle fixée;
- Les laboratoires pharmaceutiques sont tenus d’utiliser la matière première active de même origine (même fabricant) que l’échantillon déposé au LNCM pour analyse. Si le dossier présente plusieurs fabricants du principe actif, les échantillons de chaque fabricant doivent être déposés au LNCM pour analyse au même titre que les DMF (CEP s’il y a lieu) de chacun d’eux.
- Dans le cas de changement de fabricant de principe actif, les laboratoires pharmaceutiques doivent répondre aux exigences du guideline concernant les differents types de variations .
- Si au niveau de la synthèse du principe actif, sont utilisés des solvants résiduels générateurs de benzène tels que l’acétone, le toluène…, le benzène doit être recherché conformément aux annexes de l’EMEA (Agence Européenne de l’Evaluation du Médicament) relative aux solvants résiduels.
- une attestation du pharmacien responsable confirmant que le principe actif et les excipients sont fabriqués sans utilisation de solvants de classe I est exigée pour les dossiers déposés dans le cadre:
- d’une demande d’AMM;
- d’un renouvellement quinquennal;
- d’une mise à jour.
- Quand le principe actif est présenté sous forme de microgranules, les données scientifiques sont exigées aussi bien pour le principe actif que pour les microgranules.
2- Le Produit fini :
- Sauf justifications, les normes de tous les tests à libération et en cours de conservation doivent être identiques. Pour la teneur en principe actif, la déviation doit être de ± 5% sauf justifications.
- La marge acceptée pour le dosage des conservateurs à libération est de ± 10%. Tout changement des limites en cours de conservation doit être justifié. Pour les conservateurs antimicrobiens, cette justification passe par la réalisation du test d’efficacité des conservateurs. « L’activité antimicrobienne de la préparation dans son récipient définitif est évaluée pour sa durée de validité afin de s’assurer que cette activité ne se modifie pas au cours de la période de conservation » (pharmacopée européenne et ICH).
- Le test de dissolution est un test de routine. Il doit être effectué sur chaque lot de production avant sa libération et ne peut être substitué par le test de désagrégation que si le pourcentage de dissolution est supérieure à 80% en un temps ≤ à 15mn. Ceci doit être justifié par une validation (ligne directrice Q6A des ICH) ;
- Pour une spécialité pharmaceutique sous forme de comprimés déposée au LNCM, que se soit dans le cadre d’une demande d’AMM ou d’une réactualisation, et comportant une ou plusieurs barres de cassure, les laboratoires pharmaceutiques sont tenus de justifier l’utilité de cette barre. Si toutefois la barre sert à satisfaire à la posologie, les laboratoires doivent répondre aux exigences de la pharmacopée européenne. Chapitre général : Formes Pharmaceutiques – Comprimés. Dans ce cas la mention « comprimés sécables » doit apparaître clairement sur la documentation, sur le bulletin d’analyse du produit fini ainsi que sur l’étiquetage (notice et conditionnements primaire et secondaire).
- Lors de la fabrication, du conditionnement, de la conservation et de la distribution des préparations pharmaceutiques, des mesures appropriées doivent être prises pour assurer la qualité microbiologique des produits. Les préparations pharmaceutiques devraient satisfaire aux essais spécifiés du chapitre qualité microbiologique des préparations pharmaceutiques (Textes généraux de la pharmacopée européenne).
- Les laboratoires pharmaceutiques sont tenus de se conformer aux chapitres généraux de la pharmacopée européenne.
- La méthode de recherche des produits de dégradation dans le produit fini doit obligatoirement figurer dans le dossier initial. Elle doit être sélective, sensible et validée.
- Si l’étude de stabilité du produit fini dans le dossier initial ne comporte pas les résultats de recherche des produits de dégradation, ce dossier pourrait être accepté :
- s’il comporte la méthode de recherche des produits de dégradation détaillée et validée ;
- et si le pharmacien responsable s’engage à rechercher les produits de dégradation au niveau de l’étude de stabilité locale (3 lots industriels de validation). Dans ce cas, la durée de validité demandée par le laboratoire pharmaceutique sera réduite de moitié par le LNCM, sans jamais dépasser les 18 mois, en attendant de compléter les résultats sur au moins 2 lots industriels de validation ;
- Le contrôle du produit fini doit être réalisé sur le produit conditionné (conditionnement primaire) et non pas uniquement sur le produit vrac avant conditionnement.
- La recherche des produits de dégradation doit figurer au niveau des bulletins d’analyse des lots industriels de validation fabriqués localement ;
- Au niveau du dossier initial, l’étude de stabilité du produit fini selon les conditions ICH doit être faite sur au moins 2 lots industriels (sauf justificatifs) et les résultats doivent être présentés au niveau du dossier jusqu’à la date présumée de validité;
- La durée de validité du produit fini est à préciser clairement au niveau du rapport de stabilité.
- La stabilité des produits conditionnés dans des matériaux semi perméables doit répondre aux exigences des ICH ;
3- Les validations :
- Les dossiers de lots de fabrication et de conditionnement sont exigés pour tous les lots de validation aussi bien les lots pilotes (s’il y a lieu) que les 3 lots industriels de validation.
Les lots pilotes ne seront acceptés que s’ils représentent au moins le 1/10 ème du lot industriel et sont fabriqués dans les mêmes conditions que les lots industriels et avec un matériel similaire y compris les mélangeurs ;
- Pour les préparations en récipients multi doses comportant dans leur composition des agents de conservation antimicrobienne, le test d’efficacité des conservateurs doit être effectué à libération sur au moins 2 lots industriels de validation.
- Le profil de dissolution comparatif entre la spécialité de référence et la spécialité générique est aussi exigé pour les génériques importés sauf si la bioéquivalence est démontrée ;
- Le profil de dissolution comparatif avec la spécialité de référence doit être fourni pour les 3 lots industriels de validation ;
- Les laboratoires pharmaceutiques doivent se conformer à la circulaire 49 en déposant les résultats des validations du 2ème et 3ème lots industriels accompagnés des résultats de stabilité de confirmation (les dossiers analytiques et cahiers de paillasse doivent accompagner tous les documents déposés) ;
- Les compléments des résultats des études de stabilité de confirmation doivent être accompagnés des dossiers analytiques et des copies des cahiers de paillasse ;
- Pour les validations analytiques, les données de la conformité du système de la technique utilisée sont à fournir.
D’autres éléments exigés pour compléter les données des validations analytiques
- Pour l’importation des produits intermédiaires et les produits en vrac sans conditionnement primaire, l’étape de transport doit être validée et les laboratoires pharmaceutiques doivent fournir:
- les documents relatifs au contrôle complet y compris la recherche des produits de dégradation sur le produit vrac ou sur le produit intérmédiaire;
- les documents relatifs aux validations analytiques (réalisées localement);
- le dossier de lot de conditionnements primaire et secondaire;
- l’étude de stabilité des produits intermédiaires ou des produits en vrac sans conditionnement primaire en précisant la durée de validité et les conditions d’entreposage.
- Les BA des excipients doivent être signés par le pharmacien responsable marocain et doivent répondre aux monographies en vigueur (les BA locaux sont acceptés si les tests répondent aux monographies en vigueur).